Basé à Digby lorsque la guerre débute et équipé de Hurricane I, le Squadron 46 se distingue dès le début de la guerre en participant à l'interception réussite d'une attaque de He 115 au large des côtes Britanniques le 21 octobre au cours de laquelle plusieurs appareils sont abattus. En Décembre, le Squadron fait mouvement sur Acklington et le 9 mai les Hurricane embarquent à bord du HMS Glorious en Ecosse à destination de la Norvège en même temps que les Gladiator du Squadron 263. Opérant depuis la piste de Bardufoss, le Squadron rencontre un grand succès au cours de cette mission jusqu'au 8 juin, date à laquelle les Hurricanes survivants réembarquent sur le Glorious pour regagner la Grande Bretagne. Le porte-avions est malheureusement intercepté et coulé par la Marine Allemande et seulement 2 pilotes du Squadron survivent à l'attaque. Ceux qui sont rentré à bord des navires marchands aideront à reformer le Squadron dès le 13 juin et au début septembre le Squadron fait mouvement sur Stapleford où il prend part à la dernière phase de la Bataille d'Angleterre.

Le Squadron s'installe ensuite à North Weald en novembre puis à Digby en décembre puis à Church Fenton. Le 20 mai 1941, le Squadron est envoyé au Moyen Orient. L'échelon volant embarque sur le HMS Ark Royal à destination de Malte alors que le personnel rejoint l'Egypte en contournant l'Afrique par le Cap de Bonne Espérance. Finalement, du nouveau personnel au sol est affecté à l'échelon volant installé à Malte et le Squadron est redésigné Squadron 126. Pendant ce temps, en Egypte, le Squadron reste sans avion jusqu'en mai 1942 ou des appreils du Squadron 89 servent à constituer le noyau du nouveau Squadron 46 qui se trouve désormais équipé de Beaufighter If.

Maintenant des détachements en Egypte et en Palestine, le Squadron remporte dès lors des victoires régulières. Les Beaufighter VIf arrivent en janvier 1943, bientôt rejoints par des Mk XI et Mk VIc qui arrivent plus tard dans l'année et des Mk X qui arrivent en février 1944. Le Squadron est alors chargé de mener des opérations Intruder. En septembre 1944, aidé par le contrôleur du HMS Luster Queen, le Squadron remporte 11 victoires en 5 nuit contre des appareils de transport qui tentent de ravitailler les garnisons qui occupent les iles de la mer Egée.

Des Mosquito XII arrivent en août 1944 mais en décembre le Squadron est cloué au sol, l'échelon roulant étant renvoyé en Grande Bretagne pour devenir une unité de transport. Le code utilisé sur les Hurricane fut PO et aucun ne fut appliqué sur les Beaufighter